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NUEVA YORK.- Cuando KJ Muldoon nació en el verano de 2024, a sus padres les dijeron que tenía una enfermedad tan rara que afecta a uno de cada 1,3 millones de recién nacidos. Su afección, una deficiencia grave de una enzima conocida como CPS1, dejó a su pequeño cuerpo incapaz de descomponer correctamente las proteínas y llenó su sangre de toxinas que podían causar daño cerebral o la muerte. Un trasplante de hígado podría corregir el problema, pero KJ era demasiado pequeño y demasiado frágil para someterse a uno. Con cada día que pasaba, el riesgo de daño neurológico irreversible aumentaba.
Lo que ocurrió después podría convertirse en la historia médica más importante de la década. En solo seis meses, un equipo del Hospital Infantil de Filadelfia y Penn Medicine diseñó una terapia personalizada capaz de corregir la única letra mal escrita en el ADN de KJ utilizando una tecnología de edición genética conocida como CRISPR. Para introducir la terapia dentro de las células de KJ, los médicos recurrieron al mismo tipo de tecnología de ARNm que impulsó las vacunas contra el Covid-19. KJ recibió su primera dosis a los 6 meses. Un año después, camina, habla y crece sano en su casa, junto a su familia.
Las llamamos enfermedades raras, pero no hay nada raro en el sufrimiento que causan. Unos 25 millones de estadounidenses, casi uno de cada 13, viven con enfermedades genéticas poco frecuentes. Más de la mitad son niños, muchos de los cuales no llegarán a cumplir cinco años. Las familias pasan años en busca de diagnósticos precisos, atravesando diagnósticos erróneos y enfrentando la ruina financiera y el aislamiento. Y aunque los costos médicos directos de las enfermedades raras se estiman en US$400.000 millones por año, una cifra comparable a la del cáncer y la enfermedad de Alzheimer, menos del 5% cuenta con tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés).
¿Por qué tan pocos? Porque la economía del desarrollo de fármacos juega en contra de las poblaciones pequeñas de pacientes. Cuando una enfermedad afecta apenas a unos cientos o unos pocos miles de personas, resulta difícil organizar un ensayo clínico y, por lo general, no existe un retorno de la inversión suficiente. Las enfermedades poco frecuentes, consideradas en conjunto, representan una de las mayores necesidades médicas no satisfechas del planeta.
Lo que distingue este momento es que, finalmente, existe la tecnología para hacer algo al respecto. Los avances recientes en la ciencia del ARNm y en la edición genética mediante CRISPR indican que el enfoque que ayudó a KJ podría aplicarse a otros niños. La tecnología puede reprogramarse para distintas enfermedades introduciendo un breve fragmento de código genético que le indica a la maquinaria molecular exactamente dónde debe realizar la corrección. Si el sistema se construye una sola vez, puede redirigirse a una nueva enfermedad cambiando esa única pieza.
Los médicos de KJ hicieron esfuerzos extraordinarios, incluso heroicos, para salvarle la vida. Reunieron a un equipo de múltiples instituciones, comprimieron años de desarrollo de tratamientos en apenas meses y obtuvieron la autorización para administrar la terapia experimental a KJ una semana después de presentar la solicitud ante la FDA. Pero ningún sistema de salud puede depender de gestos heroicos para cada paciente. Aunque la tecnología existe, no hay un camino establecido para hacer por el próximo niño lo que se hizo por KJ, y mucho menos por los miles de otros niños que podrían beneficiarse de este enfoque.
Es importante ser claros respecto de lo que esta tecnología puede y no puede hacer hoy. Sabemos cómo encapsular el ARNm en pequeñas burbujas de grasa y llevarlo al hígado, que es donde fallaban las células de KJ. Llegar a otros órganos —como el cerebro, el corazón o los pulmones— sigue siendo un desafío científico significativo. Y para las afecciones causadas por una genética compleja, en lugar de una sola letra mal escrita, el camino por delante es más largo y difícil.
Creo, sin embargo, que el mayor obstáculo es estructural. Nuestra infraestructura regulatoria y comercial fue pensada para medicamentos de alto impacto que tratan a millones de pacientes con la misma pastilla. Nunca se diseñó para enfermedades en las que cada paciente puede necesitar una corrección a medida para una mutación única. Pero ya contamos con un modelo para intervenciones individualizadas y de alto riesgo que corrigen defectos específicos en pacientes específicos: la cirugía. Pensemos en un cirujano que realiza una reparación de válvula cardíaca. Nadie le exige que lleve adelante un ensayo clínico antes de operar al próximo paciente con una anatomía ligeramente distinta. La técnica está validada, el centro está acreditado y cada procedimiento se adapta a la persona. ¿Qué pasaría si empezáramos a pensar la edición genética mediante ARNm y CRISPR de la misma manera: como una cirugía molecular y no como un producto farmacéutico?
Existen señales alentadoras de que tanto los reguladores como los científicos reconocen este problema. Recientemente, la FDA propuso un nuevo marco que permitiría acelerar la aprobación de tratamientos individualizados para enfermedades poco frecuentes, al habilitar evaluaciones basadas en la evidencia de su funcionamiento, en lugar de exigir ensayos clínicos tradicionales a gran escala. Los científicos, además, trabajan en la construcción de la infraestructura necesaria para aprovechar estos cambios regulatorios. El Hospital Infantil de Filadelfia y Penn Medicine planean iniciar un ensayo que reutilizaría el tipo de editor genético empleado en el caso de KJ para tratar a otros pacientes. Johns Hopkins, la institución en la que trabajo, se asoció con científicos de la Clínica Mayo y otros colaboradores para ayudar a fundar un grupo cuyo objetivo es estandarizar los procesos de fabricación, compartir la ciencia regulatoria y respaldar a los centros clínicos para ofrecer terapias personalizadas a escala.
Sin embargo, nada de esto está garantizado. Una de las preguntas clave es cómo hará la FDA para hacer cumplir los estándares de fabricación en tratamientos individualizados. Si esos estándares resultan demasiado exigentes para cada terapia personalizada, la plataforma no podrá escalar. Incluso con el marco regulatorio adecuado, sería necesaria una infraestructura comercial que permita su implementación. Ninguna compañía farmacéutica va a construir una línea de producción para una enfermedad que afecta a apenas 12 personas. Alguien tiene que tender el puente entre un avance académico aislado y un servicio clínico repetible, y hoy casi no existe financiación para ese propósito.
La ciencia radicalmente nueva exige un pensamiento igualmente radical sobre cómo regulamos, fabricamos, financiamos y entregamos los tratamientos. Dentro de diez años, si los niños siguen muriendo por afecciones que sabemos cómo corregir, no será porque la ciencia no estaba lista. Será porque no tuvimos la imaginación necesaria para construir un sistema a su altura. La historia de KJ es un milagro. Pero no debería seguir siendo un milagro. Debería convertirse en un modelo.
Jeff Coller es fundador de la Alliance for mRNA Medicines y de Rare RepairX, un consorcio centrado en la tecnología de edición genética personalizada para enfermedades raras. También fundó Tevard Biosciences, una empresa que desarrolla tratamientos basados en ARN para la distrofia muscular de Duchenne mediante una tecnología diferente de la descrita en este ensayo.
